时间：2023-07-24 10:43:56 点击次数：14
基于正电子发射断层扫描(PET)示踪剂技术的最新进展有望捕捉tau病变患者活体脑中tau病理的分布模式和动态变化，因此，第二代示踪剂的tau PET成像的标准化及验证成为了检查这种影像生物标志物的诊断和预测能力，以及在临床试验衡量治疗效果时评估该标志物的有用性的重要先决条件。空间标准化——一种将受试者的脑PET图像映射到标准脑空间的图像配准形式——对进行tau累积半定量的脑与脑间的对比至关重要。
核磁共振成像（MRI）技术能获得的高精度的空间结构影像。但遗憾的是，MRI扫描需要额外的成本和时间，且不是所有患者都能进行扫描(即患者体内有植入电子设备或有幽闭恐怖症的情况)。另一个局限性是常规临床实践中使用的快速MRI方案可能不适用于PET标准化流程。虽然在实践中，视觉评估是PET影像学临床解释的主要方法，但它相对主观且不可量化；快速MRI方案还限制了tau PET成像在疾病严重程度监测和治疗效果评估中的潜力。
为了克服这些问题，我们通过使用示踪剂特异性平均PET模板，提出了一种无需核磁共振影像(MRI‑free)的空间归一化方法。迄今为止，已经为两种第一代tau示踪剂(18F-flortaucipir，也称为18F-AV1451和18F-THK5317)开发了基于PET定量区域性tau蛋白积累的MRI‑free模板。与传统的示踪剂相比，第二代tau蛋白配体在早期检测4次和3次重复的tau蛋白病变方面具有很大的前景，并且脱靶保留率更低。从这些前提出发，为了开发和验证MRI‑free空间归一化的可靠性，第二代tau示踪剂的方法是必要的。
在本研究中，我们试图评估基于示踪剂特异性PET模板的MRI‑free方法对AD患者的18F-florzolotau(第二代tau示踪剂，也称为18F-PM-PBB3或18F-APN-1607)PET影像结果进行半定量分析。我们从连续性和二分类的一致性、诊断性能以及与特定认知域的关联等方面验证了MRI‑free方法的可靠性，并与标准MRI-dependent方法进行了比较。
我们在研究队列中进行了18F-florzolotau PET和MRI扫描，其中包括(1)AD患者(n = 87)，(2)非AD的认知受损患者(n = 32)，以及(3)认知未受损的受试者(n = 26)；验证队列包括24例AD患者。对随机选取的40名受试者(n = 40)进行MRI-dependent的空间归一化(标准方法)，覆盖整个认知功能谱，对所选PET图像进行平均，以创建18F-florzolotau特异性模板。在5个预先设定的感兴趣区(ROI)中计算标准化摄取值比值(SUVRs)。在连续一致性和二分一致性、诊断性能以及与特定认知域的关联方面，比较MRI-dependent和MRI-free的方法(图1所示)。
图1 研究设计(a)和使用MRI-dependent和MRI-free空间标准化方法获得的代表性PET图像(b)。
AD，阿尔茨海默病；CU，认知功能未受损；MNI，蒙特利尔神经科学研究所；MRI，磁共振成像；PET，正电子发射断层显像术；SUV：标准摄取值；SUVR，标准化摄取值比值。
图中x轴显示MRI-dependent 和 MRI-free空间归一化方法的平均SUVR, y轴显示两者之间的SUVR差异(MRI-dependent 和MRI-free)。实线代表MRI-dependent 和 MRI-free空间归一化方法的平均SUVR差值，两条虚线代表平均差值的95%可信区间界限。空心点表示从研究队列中选择用于模板建立的对象；余下的参与者用实心的点表示。AD，阿尔茨海默病；CU，认知功能未受损；ICC，组内相关系数；MCI，轻度认知障碍；MRI，磁共振成像；ROI，感兴趣区域；SUVR，标准化摄取值比值。
结果如图2所示，在所有研究ROI中，使用MRI-dependent 和 MRI-free的方法获得的SUVRs高度一致；但验证组的相似度(ICC = 0.976 ~ 0.982)略低于研究组(ICC = 0.993 ~ 0.994)。在研究队列中，与MRI-dependent的方法相比，MRI-free的方法系统性地低估了所有ROI的SUVR (SUVR的平均差=−0.012 ~−0.010，p 。在研究队列中，未观察到显著的低估或高估(SUVR的平均差= - 0.008 ~ 0.007，p > 0.65)。
图2 分别在研究队列(a)和验证队列(b)中，使用Bland-Altman分析，使用MRI-dependent 和 MRI-free空间标准化方法获得的标准化摄取值比值的比较。
为了检验两种方法对鉴别不同诊断组(即AD患者、非AD患者和CU对照)的性能，SUVRs作为连续变量进行分析，并在进行二分类后进行分析。在前一种情况下，AD患者各ROI的SUVRs均显著高于其他两组(图3)；值得注意的是，两种不同的空间归一化方法的效应量相似。
图3 在研究队列中，MRI-dependent 和 MRI-free方法的tau SUVR (a-b)和相应效应量(Cohen′s d) (c-d)的比较。
***p
并且，在研究队列中，MRI-free方法与MRI-dependent方法的二分类结果高度一致(一致性为94.5% ~ 97.2%，k = 0.884 ~ 0.934；图4)。我们还发现，局部tau SUVRs与整体认知和特定认知域(即记忆、执行功能和视空间功能)的损害显著相关。值得注意的是，MRI-dependent和MRI-free 方法的偏相关系数相似，但在注意力和语言领域未观察到显著关联(图5)。
图4 在发现队列中，使用MRI-dependent方法和MRI-free 方法获得的tau蛋白沉积二分类(阳性vs .阴性)的比较。
使用MRI-dependent方法定义了区域tau蛋白阳性阈值(在认知功能未受损组中计算的平均值+ 2个标准差)。随后，我们应用线性回归方程将数据转换为MRI-free的半定量指标。
图5
研究队列中标准化摄取值比值与不同领域认知表现的相关性。
偏相关系数(r)针对年龄、性别和受教育年限的校正。虚线矩形表示统计学上显著的关联(p p
总之，18F-florzolotau SUVRs能区域性地反映活脑内tau的空间累积情况，是AD患者诊断、鉴别诊断和疾病严重程度评估的可靠生物标志物。使用18F-florzolotau特异性模板是MRI-dependent空间归一化的有效替代方案，提高了这种第二代tau示踪剂的临床推广能力。
